?陈慧教授
经皮冠脉介入治疗（PCI）术后再发心血管事件发生率为4%~10%。CYP2C19基因多态性与氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度、抗血小板效应和临床预后相关。由于基因多态性使CYP2C19功能降低的患者氯吡格雷活性代谢产物减少，从而使急性冠脉综合征（ACS）和PCI患者遭受更高的不良心血管事件危险。为了克服氯吡格雷反应不佳的缺陷，除增加剂量、加用或换用其他抗血小板药物外，也应寻找更有效的综合抗血小板药物治疗，既能维持机体抗栓能力，减少血栓事件的发生，同时又不增加出血风险。
抗栓治疗抵抗增加心血管残余风险
在血栓的发生和进展机制中，动脉血栓以血小板激活的机制为核心，病理特征表现为高血流流速、白色血栓形成为主。因此，有效抑制血小板聚集、降低血小板反应性是干预动脉血栓形成的基础，主要药物包括环氧合酶1（COX-1）抑制剂如阿司匹林、P2Y12受体抑制剂例如氯吡格雷等。静脉血栓以凝血途径激活为主要机制，病理特征表现为低血流流速、红色血栓为主。因此，应用华法林等有效抑制凝血途径，是预防静脉血栓形成的关键。
然而，既往研究证据显示，尽管接受了双联抗血小板、二联抗栓（单药抗血小板+抗凝）甚至三联抗栓（双联抗血小板+抗凝）治疗，相当比例的患者仍存在主要不良心脑血管事件风险；另一方面，强化抗栓治疗不可避免地带来出血事件风险，也成为限制抗栓治疗、影响抗栓获益的重要因素。
抗栓机制研究进一步显示，不同患者人群存在抗栓治疗反应多样性。基因多态性、临床、患者自身以及合并症等因素均可导致抗栓治疗抵抗，从而产生心血管残余风险。首先，遗传因素是指在抗栓药物的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P（CYP）同工酶系、COX-l和P2Y12受体等基因变异可显著影响血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性，以产生阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗；其次，临床因素包括抗栓方案、用药剂量、服药依从性、以及药物间的相互作用等也可能导致抗栓治疗抵抗；最后，对于患者个体因素、特殊人群等，也可能因为患者自身特点、体内代谢状态影响抗血小板药物的疗效，成为抗栓治疗抵抗的原因或诱因。
由此可见，优化抗栓方案、最终实现“精准抗栓”的目标任重而道远。一方面，我们需要在现有指南和共识推荐的抗栓方案基础上，结合患者个体特点，兼顾考虑缺血事件风险和出血事件风险，以实践指导优化抗栓；另一方面，我们需要认识到抗栓治疗存在的联合用药、剂量加倍、不良事件（AEs）、患者耐受性等诸多客观存在的“瓶颈”，探索更有效、更安全的联合抗栓方案，并以循证证据加以支持。
优化抗血小板治疗：改善抗栓药物抵抗，减少心血管事件
我国患者抗血小板药物抵抗的发生率高。以氯吡格雷体内代谢的基因多态性为例，鉴于细胞色素系统的基因表型可影响氯吡格雷等抗血小板药物的效应，包括我国患者的东亚人群其慢代谢和中间代谢型CYP2C19功能缺失等位基因的发生频率显著高于西方人群，因此氯吡格雷抵抗的发生频率较高。基于此，寻找一种在保证抗血小板获益的同时，尽最大所能减少出血等风险的治疗方案迫在眉睫。脑心通胶囊是补阳还五汤加全蝎、水蛭的混合制剂，研究表明，其能有效改善抗栓药物抵抗，安全性较好，循证证据的积累使脑心通成为联合抗栓方案新的选择。
既往动物实验研究表明，脑心通联合双联抗血小板治疗（DAPT）可通过抑制血小板聚集和心肌细胞凋亡，调节促炎因子与抗炎因子平衡，并显著减少大鼠冠状动脉微栓塞（CME）模型大鼠的CME%，并减少双联抗血小板治疗的出血危险性。
陈慧教授课题组的研究发现：与DAPT组比，脑心通联合DAPT可使CYP2C19基因变异者血小板抑制率增加33％，PCI术后一年内主要不良心血管事件（MACE）再发风险降低34％。随后进行成本-效果分析得出，有效预防1例MACE发生双联抗栓组所需的成本为.2元/例，而三联抗栓组所需.7元/例，三联抗栓组所需的费用更低。脑心通胶囊对人肝微粒体CYP2C19酶活力实验提示，随脑心通浓度的增加逐渐增强对CYP2C19有酶促作用，PCI术后患者在标准抗栓治疗基础上合用脑心通胶囊通过上述机制可增强氯吡格雷抗血小板疗效，改善氯吡格雷抵抗。
阿司匹林抵抗也是DAPT获益的主要制约因素之一。遗传因素、患者依从性、出血等AEs风险、药物相互作用等多重因素可导致阿司匹林抵抗，老年、合并症等高危人群的阿司匹林抵抗发生率较高。研究显示，通过监测脑心通胶囊相关抗血小板作用指标：包括花生四烯酸、血小板聚集率、血浆P-选择素和血栓素B2等实验室数据分析显示，脑心通胶囊在预防脑梗死复发上与阿司匹林作用相似，但出血事件发生率要小于阿司匹林，胃肠道反应轻微，同时抗纤维蛋白原作用较阿司匹林更强。此外，研究显示脑心通还具有抗炎、抑制氧化应激等多效效应。
因此，脑心通胶囊具有显著的抗血小板效应，还能有效改善其药物抵抗，增加抗栓疗效，不增加其AEs风险，有利于提高患者用药安全性、减低出血风险，提高耐受及依从性，最终显著增加DAPT获益。
《中华医学信息导报》年21期第22版
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